移民、HIV感染和耐药是21世纪全球结核病控制面临的三大难题。据WHO估计，当今世界上已有5000万人携带结核菌耐药菌株，约三分之二结核病人处于发生耐多药的危险之中，一些国家耐多药结核病呈增加趋势。我国耐多药结核病的流行也相当严重, WHO/IUATLD（国际防痨肺病协会）全球耐药监测已扩大至75个国家，在55个国家和地区统计表明，耐药率为20～50%，耐多药率为5～20%，由于耐多药结核病传播快，病情发展迅速，病死率高达37%。美国CDC报告的12期MDR爆发流行，其病死率高达72%～89%，大有成为新的不治之症之势。

90年代以前，新发结核病中的耐药结核菌﹤5％，90年代以后耐药发生率呈逐年增高趋势，表现为单药耐药降低，多药耐药增高，泰国等各国相继发生耐多药结核病(MDR-TB)爆发流行，耐多药问题日见显露。我国MDR-TB的流行情况亦十分严重，第四次全国结核病流行病学抽样调查结果表明, 显示中国的结核病疫情十分严峻，我国既是结核病高发国家，现有结核患者450万人，居世界第二位，是全球22个结核病高负担国家之一，呈现“六多二少”（即感染人数多、患病人数多、新发患者多、死亡人数多、农村患者多、耐药患者多、病人发现少、治愈病人少）现象；又是结核病高耐药国家，初始耐多药率为7．6％，获得性耐多药率高达17．1％。结核病合并HIV／AIDS更是加速了耐多药结核菌的发生与传播，耐多药性将是本世纪对我国结核病控制起主要限制性作用的因素。

迄今为止，MDR-TB的化学治疗仍处于一个投入与产出明显不成比例的状态，表现在高治疗费用（在美国治疗1例MDR病人平均花费18万美元，我国也需数万人民币，多数MDR无法承受昂贵的治疗费用而被迫中断治疗）、高毒副反应、长程治疗和低治疗效果，需要进一步积累经验和研究新的药物。对某些MDR-TB的治疗除化学疗法外还可采用手术和免疫治疗等综合性处理手段，以提高MDR-TB的治愈率。

鉴于MDR-TB的危害性和难治性，从源头上控制MDR-TB的发生和流行，才是事半功倍的良策。国内外已经证明，实施DOTS策略是防止或减少慢性传染源和MDR-TB病例发生的最有效措施。因此全面开展MDR-TB治疗工作应在做好初治病人治疗和管理的基础上来进行。

【耐多药结核病的概念】

耐多药结核菌(MDR-MT，Multidrug  Resistant  Mycobaterium Tuberculosis)：指至少同时耐异烟肼(IHN)和利福平(RFP)的结核菌或同时耐五种主要抗结核药物（H、R、Z、S、E）中的三种或三种以上的结核菌。

耐多药结核病(MDR-TB , Multi drug  Resistant  Tuberculosis )：指致病菌为至少同时耐异烟肼(IHN)和利福平(RFP)的结核菌或同时耐五种主要抗结核药物（H、R、Z、S、E）中的三种或三种以上的耐多药结核菌所引起的结核病。全身各脏器均可累及，一般多见于肺脏。

【引发耐药的人为因素】

耐药的发生与多种因素有关，起决定作用的是人为因素。贫困、健康水平低下、不规则或不合理化疗、疾病监测和公共卫生监督力度的削弱是引起结核菌耐药产生的主要原因。

一、政策不完善：例如贫困病人由于经济上的原因或缺乏社会保障而难以获得所需要的全部药品；又如由于药品质量的监控未到位，导致劣质药品上市：根据国内外的经验来看，相关卫生机构设置的不合理性是也是导致耐药结核病流行得不到有效控制的重要人为因素。

二、诊断延误。

三、化疗方案不合理：例如对于有初始耐异烟肼的新发涂阳病人，在强化期仅给2～3种药物；或对于治疗失败者仅增加一种其它的药，或对复发病例重新单一加药，其结果等于单药化疗；或者是制订化疗方案时在药物联用上的不合理性，使之不具有生物效力。

四、药物供应不规律：由于管理上的失误或经费有限等原因而致药品短缺频繁或长期缺货。

五、因药品送交到病人处的过程故障，而延误治疗。  

六、病人对治疗的依从性差：主要表现为因抗结核药物的不良反应而不能坚持用药。

七、病例管理未到位：如治疗并非在监督下进行，尤其是强化期。在此应强调一点，病人缺乏知识(由于信息的短缺，或治疗开始前不恰当的解释)也是不可忽视的人为因素。

【耐药类型】

    一、自然耐药  从未接触过任何抗结核药物的结核菌株，称为野菌株。自然耐药是指野菌株对从未接触过的某些药物耐药。所以，自然耐药可发生于从未用过抗结核药物的个体和地区。结核菌的自然耐药没有多少实际重要性，因为野菌株的自然耐药不足以影响正规化疗的效果，但氨硫脲(TB₁)是个例外。

    二、原发性耐药  从未服过抗结核药物的患者，所染结核菌的耐药现象称之为原发耐药。其根源是受到由于不合理化学疗法而发生获得性耐药病人所排出的耐药菌传染所致。原发性耐药没有获得性耐药那么严重。原发性耐药常见于对一种药(链霉素或异烟肼)耐药，同时耐两种药的情况少见(通常是链霉素加异烟肼)，耐三药或多药的现象是及其个别的。

    三、初始耐药  对于那些用药情况不甚清楚或用药时间不到一个月而存在的结核菌耐药现象，称之为初始耐药。因此，初始耐药既可能包括原发耐药，也可能含有隐瞒或隐藏的获得性耐药。由于初始耐药的产生是既往感染的结果，尤其以前曾有过治疗史的患者在新发现患者中的比例很小时，这种耐药水平对控制规划的调节不甚敏感。因此，初始耐药水平已成为检验结核病控制规划成效的标志。

    四、获得性耐药  结核菌的耐药发生于结核菌接触抗结核药物的过程中，凡是用药时间达到或超过一个月后发生的耐药，都是获得性耐药，也叫继发性耐药。获得性耐药通常耐两种或两种以上药物，耐多药现象相对多见，对结核病化疗效果的影响更为严重。   

【交叉耐药性】

结核菌对一种药物发生耐药后，同时对另一种药物也有耐药性，这就是结核菌的交叉耐药性。

    一、单向交叉耐药性  在有二种药物的情况下，结核菌对A药耐药时，对B药不耐药，但对B药耐药时，对A药也同时耐药。在有二种以上药物的情况下，对A药耐药时，对B、 C药并不耐药，而对C药耐药时，对A、B药均同时耐药。明确有单向交叉耐药性的药物有紫霉素、阿米卡星、链霉素、乙(丙)硫异烟胺和氨硫脲。   

    二、双向交叉耐药性  结核菌对A药耐药时，同时对B药耐药；对B药耐药，亦对A药同时耐药。更多药情况下也是如此，只要结核菌对其中某一药物产生耐药，即也同时耐其余药物。确定有双向交叉耐药性的药物有异烟肼和异烟腙，利福类(利福平、利福定、利福喷丁和利福布丁等)，阿米卡星和卡那霉素，乙硫异烟胺和丙硫异烟胺，氟喹诺酮类(氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司氟沙星和莫西沙星等)，环丝氨酸和特立齐酮，紫霉素和卷曲霉素，紫霉素和结核放线菌素。

【耐药的稳定性】

结核菌耐药性不甚严重的情况下，其耐药性可逐渐减弱甚至消失，最终恢复对药物的敏感性。这就是所谓的结核菌耐药复敏现象。具有高度耐药性的结核菌，耐药的稳定性强，可长期保持。临床上耐药性产生后初期并不稳定，表现为波浪形，耐药菌和敏感菌交替出现或混合存在。治疗时间越长，耐药程度越高，耐药的稳定性越持久。针对不同的抗结核药物，结核菌耐药的稳定性也不尽相同，大体可分为以下三类。

    一、稳定性强类   

    1．链霉素：结核菌对链霉素的耐药性比较稳定。长期排出耐链霉素结核菌者，在停用链霉素1～2年后，其耐药程度没有多大变化。此时如果使用异烟肼或／和对氨水杨酸，结核菌耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响，耐药性减弱。

   2．氨硫脲：稳定性很好，少见有复敏现象。

   3．环丝氨酸和乙(丙)硫异烟胺：一旦耐药则不易恢复，稳定性强，停药后亦是如此。

二、稳定性中等类  主要的代表性药物为利福平，耐利福平结核菌一般在停药后仍有少部分可恢复对利福平的敏感性，复敏率约4.2 %，分别发生于停药后的第6、15、31、52个月等几个时段。

1．异烟肼：结核菌耐异烟肼的稳定性是所有已知抗结核药物中最差的，耐药性很容易减弱。停止使用异烟肼36周7～8个月，结核菌对异烟肼的复敏率大约为88.5％。结核菌对异烟肼耐药性的减弱不但会经常发生在停药后，甚至在用药期间也有可能发生。使用中可由耐药转为敏感。

2．对氨水杨酸：有研究结果提示，使用对氨水杨酸120天而形成耐药的患者，在停用对氨水杨酸一段时间后，绝大多数都恢复了敏感性，复敏率约83.3%。

【耐药机制】

一、生物学适应学说  

一般认为结核菌耐药性的产生是结核菌在药物作用下通过调节酶类系统，改变了代谢途径，绕过被阻断的代谢环节而完成其代谢过程，以达到继续生存及繁殖的目的。过去曾有人认为结核菌的耐药性是对药物逐渐适应而形成的，即病变部位药物浓度仅达到抑制水平，结核菌逐渐调整其本身对药物的适应性，最终甚至在高浓度药物环境中也能适应和存活。如在有结核菌繁殖的培养基中先加入少量的链霉素，其后经多次增加药量，结核菌即可对链霉素产生耐药性，因而认为是由于结核菌逐渐对链霉素