148例抗结核药物所致肝损害分析及防治

无为县人民医院感染疾病科  徐甫才（238300）

       

肺结核病在全球蔓延, 对人类生命造成不同程度威胁, 所以彻底防治结核病是当前非常重要的任务；结核病化疗的特点是多种抗结核药物联合使用,且治疗时间长，可能造成肝脏不同程度的损害，导致了化疗过程中部分患者因肝功能损害而影响治疗的进行, 给结核病彻底治愈带来困境, 因此在抗结核治疗中要求掌握药物对肝脏损害过程原理。因肝脏是机体代谢药物的主要器官，有些药物（特别是肠道吸收的），本身或其代谢产物可以损害肝实质，引起肝功能异常或药物性肝炎。药物性肝损害临床上分为中毒性肝损害或变态反应性肝损害。中毒性肝损害是药物或其代谢产物直接损害肝脏，变态反应性肝损害为药物半抗原与肝细胞（载体蛋白）结合，形成半抗原载体复合物而获得抗原性引起药物变态反应产生免疫性肝损害。已知抗结核药物中除氨基糖苷类外，其它异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，对氨基水杨酸、氨硫脲、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺等均对肝脏有不同程度的毒性，其损害率约0～23%左右。因此掌握抗结核药物临床应用在抗结核治疗过程中是非常重要的。

临床资料

我科于2001年元月至2005年3月收治148例服抗结核药物所致肝损害患者，其中, 乙肝病毒携带者32例，占21.6%；服药量过大14例，占9.5%；肝功能严重损害（总胆红素在80mmol/L以上, 转氨酶大于1000单位以上）72例, 占48.6%；并且大部分均出现典型临床症状，如乏力、纳差、厌油、腹胀, 部分有恶心及呕吐，巩膜黄染等，造成抗结核药物停用。

讨论：

一．抗结核药物的损害分析：

1．    药物性肝损害类型：有过敏性和中毒性两类。抗结核药物引起的肝损害，若伴有全身变态反应，如发热、皮疹、关节炎、嗜酸性粒细胞增多，或应用小剂量致敏药诱导症状复发时可确诊为过敏性肝损害。当患者存在明显肝脏疾病、营养不良、酗酒、高龄、或乳幼儿应用剂量过大等因素，未出现全身变态反应表现时，应考虑为中毒性肝损害。

2．      常见的对肝脏有不同程度毒性损害的抗结核药物：有异烟肼（INH），利福平（RFP），吡嗪酰胺（PZA），乙/丙硫异烟胺（TH1314 / TH1321）和对氨基水杨酸（PAS）等。①异烟肼引起肝毒性代谢产物是一种或数种水解产物及乙酰化产物。异烟肼被吸收及分解成异烟酸和游离的乙酰肼，乙酰肼与肝细胞相结合并损害肝细胞，导致肝炎出现；异烟肼导致肝炎与病毒性肝炎相似。②利福平可引起肝细胞中毒性损害及过敏，引起肝内胆管、毛细胆管的胆汁潴留, 与异烟肼同用加重其毒性, 使药物性肝炎发生率明显上升。③吡嗪酰胺主要是中毒性肝损害作用。

3．      肝损害的影响因素：与个体差异、药物剂量、年龄、服药时间长短、以及联合用药有关。个体差异因人而异，60岁以上的老人，与排泄有关疾病以及肾功能不全者应慎用；服药剂量大小及时间长短与肝损害程度成正比，联合用药较单用毒性大，如INH＋RFP联合应用肝毒性可高达10%左右。

二．肝损害的防治：

1. 用药时应详细询问患者有无肝炎病史，及其他影响肝功能损害的因素（如酗酒），营养情况，妊娠及某些寄生虫病感染等。应严格掌握适应症, 合理选用化疗方案。

2. 在治疗中密切观察肝功能动态变化, 根据肝功能损害程度选择性用药。一过性转氨酶升高，且无自觉症状一般不需要停止或改变化疗方案，继续治疗的同时应定期复查肝功能；当胆红素超过正常值或出现较严重的过敏反应时则需要停药。有以下情况应根据情况选药或停药：①肝功能严重障碍或伴有胆道阻塞性疾病禁用有肝功能损害的抗结核药物。②肝功能轻度异常（如ALT小于200单位）并非用药禁忌症，可减少剂量或在治疗时配伍护肝药物。③老年人、营养不良、嗜酒、乙肝病毒携带者，是抗结核药物肝损害的高危人群，应慎用或在密切观察下加保肝药物使用。④转氨酶升高若伴有消化道症状（如恶心、呕吐、纳差、腹胀、乏力、黄疸等）应停药。⑤肝功能异常伴发热、皮疹等全身变态反应者应停药。⑥对肝功能紊乱的结核病人（如病毒性肝炎病人、既往有急性肝炎史、饮酒过度者等），无慢性肝病临床迹象的可使用短程化疗方案，已形成慢性肝病者不能使用吡嗪酰胺；最好使用如下方案：2SHRE/6HR或2SHE/10HE。

3. 如果抗结核治疗被迫停止先解决急性肝炎治疗问题。在急性肝炎期就先联用毒性少的抗结核药物（如链霉素十乙胺丁醇）大约三个月左右, 直到肝炎治愈后加异烟肼及利福平继续治疗6个月。.还可参考如下条件决定是否停药：①具备ALT为正常上限三倍，碱性磷酸为正常值1.25倍，总胆红素为正常上限值1.5倍之一者， 应在一周之内复查仍超过上述值时应停药。②但ALT为正常值上限值5倍，碱性磷酸酶为正常上限值1.5倍，总胆红素为正常上限2倍之一者应立即停药, 否则可引起急性亚急性肝坏死, 给治疗带来困难。③如出现重症肝炎应立刻按重症肝炎治疗，应用促肝细胞再生因子、阿拓莫兰，促进毒物排除，纠正代谢紊乱，维持重要器官功能，给予补充全血及血浆等相应处理。

我科收治的148例结核药物引起肝损害患者，经过保肝、降酶或退黄等对症支持疗法，选择性停用或减少抗结核药物均达临床治愈。引起临床重视的是，要求我们在抗结核药物治疗过程中一定要详细询问病史，定期检查肝功能，同时加用护肝药物减少肝损害，只有这样才能较满意地完成整个抗结核治疗疗程。